CAR-T細(xì)胞臨床治療全流程介紹：以淋巴瘤為例
腫瘤患者如何知道自己的病情是否能夠進(jìn)行CAR-T治療呢？臨床上有很多判定標(biāo)準(zhǔn)，以《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) CAR-T細(xì)胞治療惡性血液腫瘤及免疫靶向治療相關(guān)感染管理指南》為例，如圖二所示，患者需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行病史采集和體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果和身體指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)估患者是否滿足治療條件。
圖三：體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(5分法)
采集病人外周血單個(gè)核細(xì)胞前依然需要對患者身體狀況和血細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行檢查，這是為了判定病人自己的T細(xì)胞狀態(tài)是否能滿足自體CAR-T細(xì)胞制備需求，如果活性太差則考慮使用來自健康人的異體T細(xì)胞進(jìn)行制備。可能影響淋巴細(xì)胞采集的因素有很多，這些因素主要由以下幾種生化物質(zhì)決定。首先，分血前避免淋巴細(xì)胞毒性藥物，以防T細(xì)胞采集失敗，也要盡可能避免使用免疫抑制劑以防降低免疫系統(tǒng)的活力。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）誘導(dǎo)干細(xì)胞動(dòng)員，而白細(xì)胞分離產(chǎn)品中的干細(xì)胞在通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因改造的過程中存在惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，因此在白細(xì)胞分離之前應(yīng)停止G-CSF。皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致血液循環(huán)中的淋巴細(xì)胞快速消耗，低至中等劑量激素可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞輕微減少。伊布替尼可選擇性抑制Th2反應(yīng)并降低T細(xì)胞中耗竭標(biāo)志物PD-1表達(dá)，可能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能，所以布魯頓酪氨酸激酶 (BTK)抑制劑可使用至細(xì)胞分離前，與CAR-T細(xì)胞同時(shí)使用的研究正在進(jìn)行中[4]。
單采前，臨床醫(yī)師需權(quán)衡單采的緊迫性和化療藥物應(yīng)用的必要性。目前，考慮到CAR-T治療可能帶來的臨床獲益，單采的理想時(shí)間可能是在確定復(fù)發(fā)時(shí)，某些化療治療不利于單采，或需要延遲應(yīng)用以幫助淋巴細(xì)胞的恢復(fù)[5]。
在單個(gè)核細(xì)胞采集后、CAR-T細(xì)胞輸注前可能會(huì)給予橋接治療，橋接治療不包括淋巴細(xì)胞清除化療。目的是防止疾病快速進(jìn)展、減少腫瘤負(fù)荷、緩解腫瘤相關(guān)癥狀。如果CAR-T細(xì)胞的預(yù)計(jì)周轉(zhuǎn)時(shí)間很短，那么在疾病穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷低的情況下可省略橋接治療。如果在CAR-T細(xì)胞制備期間，醫(yī)生判斷患者腫瘤進(jìn)展可能會(huì)影響細(xì)胞回輸，可考慮給予橋接治療，具體治療方案如圖五所示。
圖五：血液淋巴瘤治療方案示例
淋巴瘤患者選擇橋接治療時(shí)，考慮的因素包括既往化療及免疫化療的緩解情況、總腫瘤負(fù)荷和腫瘤侵犯的分布和部位、患者的身體狀況、單采的時(shí)機(jī)、患者的病理特征等。方案不宜過強(qiáng)，否則毒副反應(yīng)可能會(huì)影響后續(xù)清淋化療及細(xì)胞回輸。橋接治療必須在淋巴細(xì)胞清除化療前7天完成[6]。
為了清除患者體內(nèi)正常的淋巴細(xì)胞，消除免疫抑制因素，創(chuàng)造一個(gè)有利于CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的免疫微環(huán)境，在CAR-T回輸前還需要進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除化療。淋巴細(xì)胞清除化療常用方案為氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 (FC方案)?；熃Y(jié)束后，患者的免疫水平大幅度下降，這個(gè)過程中需要防止病人感染，常見的感染防控措施如圖六所示。
圖六：清淋化療后的感染預(yù)防措施
4、CAR-T細(xì)胞回輸
CAR-T細(xì)胞回輸前 (CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品解凍前)需要再次綜合評(píng)估患者臨床狀態(tài)，包括生命體征 (體溫、血壓、血氧飽和度、心率)、有無活動(dòng)性感染以及器官功能等?；顒?dòng)性感染和需要升壓藥治療的低血壓是CAR?T細(xì)胞回輸?shù)慕勺C，需要延遲CAR-T細(xì)胞回輸直到感染或低血壓被完全治療或控制。
圖八：輸注示意圖
CAR-T細(xì)胞回輸十分關(guān)鍵，需要滿足許多臨床條件才能進(jìn)行，如建立中心靜脈通路，最好使用雙腔或三腔導(dǎo)管，用于靜脈輸液以及可能使用的血管加壓藥；臨床上嚴(yán)重心律失常時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，以及根據(jù)臨床指征進(jìn)行額外監(jiān)護(hù)；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)指南，建議對腫瘤負(fù)荷大且組織學(xué)具有侵襲性的患者進(jìn)行腫瘤溶解預(yù)防和監(jiān)測；在已知會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性的CAR-T細(xì)胞治療輸注當(dāng)天開始癲癇發(fā)作的預(yù)防等[7]。
CAR-T細(xì)胞回輸前檢查產(chǎn)品信息，進(jìn)行產(chǎn)品復(fù)融，調(diào)整輸液速度，開始回輸細(xì)胞，一般保證細(xì)胞復(fù)蘇結(jié)束到全部回輸時(shí)間控制在30分鐘內(nèi)，記錄開始回輸和結(jié)束回輸時(shí)間，監(jiān)測患者血壓、心率等指標(biāo)，觀察患者有無任何不良反應(yīng)。
5、回輸后患者監(jiān)測及不良反應(yīng)處理
回輸后專家會(huì)進(jìn)行毒副反應(yīng)監(jiān)測及療效評(píng)價(jià)，輸注后0-28天持續(xù)監(jiān)測，檢測方式如圖九所示。輸注后28-100天的監(jiān)測推薦如圖九所示。
圖九：輸注后0-28天的監(jiān)測推薦
在輸注后通常患者會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)如細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心血管毒性、血細(xì)胞減少、腫瘤細(xì)胞溶解綜合征等，對于這些不良反應(yīng)臨床上已經(jīng)有了較為完善的處理方案。
細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：是由免疫治療引起的內(nèi)源性或輸注的T細(xì)胞以及體內(nèi)其他免疫細(xì)胞激活所產(chǎn)生的—種超生理反應(yīng)，IL-6/IL-6R是CRS發(fā)生的主要介質(zhì)。大量淋巴細(xì)胞或骨髓細(xì)胞激活并釋放出炎性細(xì)胞因子(例如IFN-γ, IL- 6, TNF-α, IL-2)引起全身性SIRS、休克和血管滲漏，常見的CRS如圖十所示。
圖十：CRS的主要表現(xiàn)與CRS相關(guān)的嚴(yán)重事件
臨床上CRS根據(jù)嚴(yán)重程度可以分為4個(gè)等級(jí)，不同等級(jí)對應(yīng)不同的應(yīng)對方法。
圖十一：CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
圖十二：不同等級(jí)CRS的處理方法
神經(jīng)毒性或ICANS：免疫治療后或繼發(fā)于輸注T細(xì)胞或內(nèi)源性免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或應(yīng)答所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過程和功能失調(diào)。常見的臨床表現(xiàn)為腦病、震顫、頭暈、失語和譫妄，嚴(yán)重的致命性事件包括癲癇、白質(zhì)腦病和腦水[8.9]。神經(jīng)毒性也有具體的分級(jí)和應(yīng)對方案。
圖十三：神經(jīng)毒性的分級(jí)
心血管并發(fā)癥：10%-20%的CAR-T治療患者會(huì)出現(xiàn)，CAR-T心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素包括≥2級(jí)CRS、疾病負(fù)荷高以及既往暴露于心臟毒素(包括蒽環(huán)類藥物、放療和酪氨酸激酶抑制劑)后出現(xiàn)的心功能不全 。CAR-T細(xì)胞輸注前進(jìn)行全面心血管評(píng)估、適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測以及風(fēng)險(xiǎn)降低策略可減少CAR-T心血管并發(fā)癥。
腫瘤細(xì)胞溶解綜合征（TLS）：由于腫瘤細(xì)胞的大量崩解，釋放出細(xì)胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群:包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、高鉀血癥、急性尿酸性腎病等臨床表現(xiàn)。
6、回輸后長期隨訪
長期隨訪應(yīng)由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì) (CAR-T醫(yī)生、特定疾病專家、長期隨訪護(hù)理人員、數(shù)據(jù)管理員、臨床研究人員)進(jìn)行，以獲取疾病狀態(tài)和遲發(fā)效應(yīng)。長期血細(xì)胞減少、低丙種球蛋白血癥和感染是常見的；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和肺毒性增加死亡風(fēng)險(xiǎn)；繼發(fā)性惡性腫瘤罕見。
圖十四：長期隨訪門診進(jìn)行的檢查推薦
二、深圳細(xì)胞谷臨床細(xì)胞產(chǎn)品服務(wù)
深圳細(xì)胞谷已經(jīng)和華中科技大學(xué)深圳協(xié)和醫(yī)院，廣州婦女兒童醫(yī)院等多家醫(yī)院合作開展CAR-T臨床研究，能夠提供高標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，已經(jīng)用于三十余例臨床患者，治療效果顯著。從拿到臨床提供的病人血樣當(dāng)天計(jì)算，約12天就能完成細(xì)胞制備，省內(nèi)可采取新鮮制劑形式運(yùn)輸，2-8℃運(yùn)輸，50ml/回輸袋；省外可凍存制劑運(yùn)輸。
深圳細(xì)胞谷可提供全程專屬式服務(wù)，幫助患者及醫(yī)生專注于治療，團(tuán)隊(duì)分工明確，確保各個(gè)環(huán)節(jié)充分對接。
圖十六：深圳細(xì)胞谷全流程服務(wù)模式
參考文獻(xiàn)：
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