外周血、臍帶血等不同來源的NK的抗癌作用
引言
在如今大部分人的印象中，癌癥依然是不治之癥。不論是患病經(jīng)歷還是傳統(tǒng)治療過程都十分痛苦，復發(fā)概率極高，且患癌群體逐年呈快速上升趨勢，這也使得人們談“癌”色變。但是隨著生物醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，科學家們發(fā)明了一種叫做“CAR-T”的細胞治療方法，極大增強了對癌癥的治療效果。其原理就是給我們身體免疫衛(wèi)士“T細胞”裝上了一種高科技武器“CAR”（嵌合抗原受體），以增強其識別和殺傷腫瘤細胞的能力。
在如今大部分人的印象中，癌癥依然是不治之癥。不論是患病經(jīng)歷還是傳統(tǒng)治療過程都十分痛苦，復發(fā)概率極高，且患癌群體逐年呈快速上升趨勢，這也使得人們談“癌”色變。但是隨著生物醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，科學家們發(fā)明了一種叫做“CAR-T”的細胞治療方法，極大增強了對癌癥的治療效果。其原理就是給我們身體免疫衛(wèi)士“T細胞”裝上了一種高科技武器“CAR”（嵌合抗原受體），以增強其識別和殺傷腫瘤細胞的能力。
CAR-T細胞治療隨著有效靶點的發(fā)現(xiàn)和CAR的不斷改進逐漸成熟，在種類繁多的癌癥特別是淋巴瘤，白血病等惡性血液腫瘤攻克上取得了巨大的成就，但這并未滿足科學家對徹底攻克癌癥的期望和探索，于是一種更“新型”的抗癌戰(zhàn)士就此誕生了—— CAR-NK。其背后的原理也是利用基因工程技術，使NK細胞裝上了高科技武器“CAR”。
構(gòu)建CAR-NK細胞免疫療法的過程
01
自從有了“CAR-NK”加入，我們在與腫瘤們的“戰(zhàn)爭”中勢如破竹！雖說兩位“戰(zhàn)士”都是抗癌能手，但是在實體瘤的治療中，“CAR-NK”比“CAR-T”擁有一些獨特的優(yōu)勢，那讓我們來看看CAR-NK的優(yōu)勢吧?。?a href="http://www.80ska.cn" target="_blank" class="autolink">深圳細胞谷擁有國內(nèi)高水平的CAR-NK制備能力，詳細可回顧“研究進展|深圳細胞谷實現(xiàn)CAR-NK制備工藝重大突破”）
NK細胞雖然可能出生不同，但是對癌細胞的深惡痛絕從未改變，最終目標都是將癌細胞“趕盡殺絕”。那接下來讓我們一起了解一下這位“英雄”的出生故事。
這倆“兄弟”都“誕生于”于骨髓中，是咱們身體中對抗癌癥的第一防線。不僅如此，“他們”的反應速度也是數(shù)一數(shù)二，“他們”對各種危害身體的病原體以及有害細胞等都特別的“敏感”,時刻警惕，只要這些“壞蛋”一出現(xiàn)在我們的身體里他們便能第一時間反應將其消滅掉。當然這一切的功勞都要歸功于“他們”自身能夠釋放出令這些“壞蛋”聞風喪膽的“殺手锏”——細胞毒性顆粒，這些顆?？梢詫е掳屑毎l(fā)生凋亡或程序性細胞死亡。
寶劍鋒從磨礪出，作為“老大”的外周血NK細胞他不僅“成熟”，還遍布于全身的循環(huán)系統(tǒng)中。相反，“老二”臍帶血NK細胞僅僅是來自于胎兒出生時的臍帶中發(fā)現(xiàn)的未成熟免疫細胞，所以在對抗癌癥等方面就會略顯經(jīng)驗不足。但也正因為“老二”如此“年輕”，未來分化發(fā)展的空間更為遼闊，他主要在腦癱、自閉癥、腦卒中等再生醫(yī)學領域發(fā)揮重要作用，闖出了自己的另一片新天地。
身為“老大”的外周血NK細胞憑借其“發(fā)育成熟”且“經(jīng)驗老道”，有更多樣化的群體和更大的功能變異性，這也更好的幫助“他們”應對各種威脅，在抗癌的復雜“大環(huán)境”中更顯得游刃有余。而作為“老二”的臍帶血NK細胞，分化程度低，多樣性就相對有限，處理癌細胞的工作經(jīng)驗不足，打擊能力稍遜。
總的來說兩“兄弟”雖然來源不同，但“他們”都是我們在抗癌路上的“得力戰(zhàn)將”，并且給人類在癌癥這個難以攻克的關卡上帶來了黎明的曙光。在抗擊實體瘤的這個持久且艱辛的“戰(zhàn)場”上，“老大”憑借自身“成熟穩(wěn)重”以及“本領過硬”，有著更好的抗擊殺傷作用，建樹頗豐；“老二”雖然比起“老大”直接殺傷能力較弱，但其在科造血干細胞移植和再生醫(yī)學中具有重要應用，可以說“他們”都在各自的領域中“發(fā)光發(fā)熱”、造福人類！
四種CAR-NK來源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
| CAR-T細胞 | CAR-NK細胞 | |
效率 |
需要抗原特異性的引發(fā)才可以提供治療性抗癌作用，起效相對較慢 |
在實體瘤治療中具有更強的浸潤能力和殺傷效果，能夠更好地識別和攻擊實體瘤細胞，不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用，起效更快速 |
安全性 |
異體T細胞與人類白細胞抗原(HLA)復合物相互作用可能導致致命細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病 | CAR-NK細胞的治療不需要清髓性預處理，NK細胞對（HLA）復合物的選擇要少得多，降低了治療過程中的毒性和不良反應 |
腫瘤微環(huán)境的影響 |
實體瘤內(nèi)部的免疫抑制微環(huán)境、細胞外高鉀離子水平、缺氧、低酸堿度、高活性氧與腺苷水平不利于CAR-T細胞發(fā)揮功能 | CAR-NK細胞對腫瘤微環(huán)境的適應性更強，能夠更好地適應不同腫瘤的內(nèi)部環(huán)境，提高治療效果 |
免疫調(diào)節(jié)作用 |
調(diào)節(jié)性T細胞、髓源性抑制細胞、M2腫瘤相關巨噬細胞等患者自體細胞經(jīng)常在腫瘤內(nèi)參與產(chǎn)生免疫抑制，還會為腫瘤細胞提供促進生長、轉(zhuǎn)移的細胞因子和趨化因子 | CAR-NK細胞不僅具有直接的殺傷作用，還能調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫反應，促進免疫系統(tǒng)的恢復和平衡 |
生產(chǎn)和質(zhì)量控制 |
個體化定制耗時耗力，難以擴大，失敗率高。整個CAR-T制備工藝非常復雜，而相對應的其生產(chǎn)工藝過程的優(yōu)化卻較為緩慢，相當大的可變因素可能會使得CAR-T細胞制造中變異 | 不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），因此可將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。意味著可以從一個供體中制備多個劑量CAR-NK細胞來治療多個患者，從而使治療的時間大大縮短，且生產(chǎn)過程相對簡單，易于控制質(zhì)量 |
02
既然提到了“CAR-NK”的優(yōu)勢，那就不得不談談這位“英雄”的出生地了。目前CAR-NK治療中NK細胞的來源主要有四種：人外周血（PB）、臍帶血（CB）、干細胞衍生的NK細胞以及NK-92細胞系。NK細胞雖然可能出生不同，但是對癌細胞的深惡痛絕從未改變，最終目標都是將癌細胞“趕盡殺絕”。那接下來讓我們一起了解一下這位“英雄”的出生故事。
| NK細胞來源 | 優(yōu)點 | 缺點 |
人外周血（PB）細胞 |
NK細胞可以相對容易地從患者本身(自體PB-NK)或健康供體(異體PB-NK)中分離出來，進行擴增，因此大多數(shù)臨床前CAR-NK研究使用PB-NK。受限于疾病與治療，患者自體NK細胞功能可能受損，臨床更青睞于異體NK細胞，但必須謹慎去除其中的T細胞，以減少GVHD的發(fā)生。PB-NK細胞已成熟，無需誘導分化，殺傷作用強。 |
|
臍帶血（CB）NK細胞 |
“off-the-shelf”，隨需隨用，凍存耐受。CB-NK增殖效率較高，可通過建立通用NK細胞庫，即時選取HLA-不匹配產(chǎn)品。具有更強大的骨髓歸巢能力。臍帶血細胞增值能力強，只需要一個臍帶血單位的10%就可以在兩周內(nèi)產(chǎn)生一個幾乎超過109個NK細胞的純細胞池，通常適用于一個治療周期。 | CB-NK細胞未分化完全，自然殺傷受體表達相對較低，細胞殺傷能力有限。此外，臍血中更高比例的血紅蛋白和紅細胞會對PBM的分離以及培養(yǎng)產(chǎn)生影響，在實驗過程中需要注意。 |
干細胞衍生的NK細胞 |
通常從人胚胎干細胞(hESC)或者誘導多功能干細胞(iPSCs)中誘導NK細胞，擴增周期較3-5周，可以避免受體與供體之間NK細胞的異質(zhì)性。 | 經(jīng)iPSCs誘導的NK細胞具有潛在的惡性轉(zhuǎn)化能力，在體內(nèi)存在致瘤風險;同時具有潛在的免疫原性，可能引發(fā)非預期的免疫響應 |
NK-92細胞系 |
“off-the-shelf”，隨需隨用，細胞系擴增以及活性維持方便。NK-92缺少CD16受體介導的ADCC效應，但可以通過修飾獲得。NK-92細胞易于進行基因操縱，無需病毒載體，使用電穿孔即可有效導入外源基因。 |
由于NK-92是腫瘤衍生的非整倍體永生化細胞，使用前需要輻照處理，抑制其體內(nèi)增殖過程，壽命有限，降低了體內(nèi)的RK和療效。 |
03
在這四種來源的NK細胞中外周血NK細胞和臍帶血NK細胞倆“兄弟”出場頻率更高，前者在臨床上應用最多，他們兩“兄弟”之間在抗擊實體瘤上各具特色，在CAR-NK治療中的也存在著療效的差異（詳細可回顧往期推文“成人外周血和臍帶血來源CAR-NK細胞的比較”），這主要取決于多種因素包括細胞來源的質(zhì)量、制備技術等。不管是PB還是CB來源的NK細胞制備的CAR-NK，深圳細胞谷制備活率和純度均在90%以上，CAR轉(zhuǎn)導陽性率高達60~80%，擴增倍數(shù)可達上萬倍。這倆“兄弟”都“誕生于”于骨髓中，是咱們身體中對抗癌癥的第一防線。不僅如此，“他們”的反應速度也是數(shù)一數(shù)二，“他們”對各種危害身體的病原體以及有害細胞等都特別的“敏感”,時刻警惕，只要這些“壞蛋”一出現(xiàn)在我們的身體里他們便能第一時間反應將其消滅掉。當然這一切的功勞都要歸功于“他們”自身能夠釋放出令這些“壞蛋”聞風喪膽的“殺手锏”——細胞毒性顆粒，這些顆?？梢詫е掳屑毎l(fā)生凋亡或程序性細胞死亡。
寶劍鋒從磨礪出，作為“老大”的外周血NK細胞他不僅“成熟”，還遍布于全身的循環(huán)系統(tǒng)中。相反，“老二”臍帶血NK細胞僅僅是來自于胎兒出生時的臍帶中發(fā)現(xiàn)的未成熟免疫細胞，所以在對抗癌癥等方面就會略顯經(jīng)驗不足。但也正因為“老二”如此“年輕”，未來分化發(fā)展的空間更為遼闊，他主要在腦癱、自閉癥、腦卒中等再生醫(yī)學領域發(fā)揮重要作用，闖出了自己的另一片新天地。
身為“老大”的外周血NK細胞憑借其“發(fā)育成熟”且“經(jīng)驗老道”，有更多樣化的群體和更大的功能變異性，這也更好的幫助“他們”應對各種威脅，在抗癌的復雜“大環(huán)境”中更顯得游刃有余。而作為“老二”的臍帶血NK細胞，分化程度低，多樣性就相對有限，處理癌細胞的工作經(jīng)驗不足，打擊能力稍遜。
總的來說兩“兄弟”雖然來源不同，但“他們”都是我們在抗癌路上的“得力戰(zhàn)將”，并且給人類在癌癥這個難以攻克的關卡上帶來了黎明的曙光。在抗擊實體瘤的這個持久且艱辛的“戰(zhàn)場”上，“老大”憑借自身“成熟穩(wěn)重”以及“本領過硬”，有著更好的抗擊殺傷作用，建樹頗豐；“老二”雖然比起“老大”直接殺傷能力較弱，但其在科造血干細胞移植和再生醫(yī)學中具有重要應用，可以說“他們”都在各自的領域中“發(fā)光發(fā)熱”、造福人類！
四種CAR-NK來源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
參考文獻
免責聲明:深圳細胞谷致力于研究細胞與基因療法,為推動新興技術,讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺對文中內(nèi)容、陳述、觀點判斷保持中立,不代表深圳細胞谷立場和觀點。本文相關信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學意見,本公司網(wǎng)站將不承擔任何責任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時間分享的文章,謝謝合作! 版權說明:文章版權歸深圳細胞谷所有,歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機構(gòu)在未經(jīng)授權下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺,將視為侵權。如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com
1、劉 E、Marin D、Banerjee P、Macapinlac HA、Thompson P、Basar R、Nassif Kerbauy L、Overman B、Thall P、Kaplan M 等。CAR 轉(zhuǎn)導的自然殺傷細胞在 CD19 陽性淋巴腫瘤中的應用。N 英格蘭醫(yī)學雜志。2020;382(6):545–53
2、Gong, Y., et al., Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. Journal of Hematology & Oncology, 2021. 14(1): p. 73
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
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