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Cell：通用型CAR-T細(xì)胞在自身免疫性疾病上的首次成功應(yīng)用
2024年7月15日，發(fā)表在Cell雜志上，題為“Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis”的文章，公開(kāi)了異體通用型CAR-T療法（TyU19）治療自身免疫疾病研究成果，TyU19的推出是自身免疫疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，這也是Cell首次發(fā)表CAR-T治療自免疾病的研究成果，它的成功應(yīng)用為許多難治性自身免疫病提供新的治療策略。目前，深圳細(xì)胞谷布局的新型基因編輯遞送系統(tǒng)已獲得突破，確保細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性，推動(dòng)細(xì)胞與基因治療行業(yè)的整體發(fā)展。
圖1. TyU19治療難治性自免病示意圖
1.TyU19的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)
UCAR-T技術(shù)的核心在于其off-the-shelf的特性，它使用來(lái)自健康人體的T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，使其能夠高效靶向腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不攻擊健康細(xì)胞。TyU19產(chǎn)品的制備流程大致如下圖2所示。根據(jù)介紹，用該方法每批次可獲得超過(guò)100人份的TyU19產(chǎn)品（每份1×106個(gè) CAR+細(xì)胞）。為避免CRISPR-Cas9基因編輯產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，使用GUIDE-seq、SITE-seq和全基因組測(cè)序（WGS）來(lái)識(shí)別脫靶切割位點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的脫靶效應(yīng)，如圖2所示。
圖2. TyU19的構(gòu)建
2. 患者情況及治療方案
研究團(tuán)隊(duì)招募了3名難治性自身免疫病患者（NCT05859997），分別為1名難治性免疫介導(dǎo)性壞死性肌?。⊿PR-IMNM）患者和2名彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者。SRP-IMNM患者S0101臨床表現(xiàn)為大腿肌肉斑片狀肌壞死和肌纖維再生，過(guò)去10年先后接受多種免疫抑制劑聯(lián)合治療，自身抗體和肌酸激酶均處于非正常水平。S0102及S0103均為男性，患有嚴(yán)重的dcSSc。兩例患者抗Scl-70自身抗體陽(yáng)性，并有全身累及，包括皮膚、心臟、肺和胃腸道纖維化損傷。
三名患者入組后，除糖皮質(zhì)激素外，在計(jì)劃注射TyU19前所有免疫抑制劑均停止使用，患者接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案（按照批準(zhǔn)的自體CAR-T產(chǎn)品），患者按106 cells/kg靜脈注射TyU19。在注射TyU19后6個(gè)月（M6）對(duì)患者進(jìn)行了療效和安全性的系統(tǒng)隨訪評(píng)估。
3. 治療效果及安全性評(píng)估
輸注TyU19后，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了患者外周血中的CAR-T與B細(xì)胞數(shù)量。輸注后三名患者CAR陽(yáng)性率細(xì)胞占比高，表明CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增；第21天CAR-T細(xì)胞CD3-百分比分別為99.92%、99.13%和98.15%，治療后1個(gè)月3名患者的HLA-A、HLA-B、HLA-DR的陰性率均為85%以上，表明移植物抗宿主?。℅VHD）的風(fēng)險(xiǎn)小。隨著CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，B細(xì)胞數(shù)量下降，且B細(xì)胞耗竭狀態(tài)維持了2～3個(gè)月，在第六個(gè)月時(shí)在S0101和S0102中觀察到B細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)，如圖3所示。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的系統(tǒng)性隨訪，評(píng)估TyU19臨床療效及安全性。SRP-IMNM患者（S0101）在TyU19治療后肌肉損傷和炎癥得到了有效控制，肌肉功能恢復(fù)，肌酸激酶水平的降低，大腿肌肉水腫和炎癥浸潤(rùn)顯著減少。dcSSc患者（S0102和S0103）接受TyU19治療后獲得全面的臨床改善，體內(nèi)的抗Scl-70自身抗體水平顯著下降，皮膚纖維化逆轉(zhuǎn)，肺部的纖維化和炎癥改善，心臟水腫和纖維化逆轉(zhuǎn)。
三名患者均未觀察到CRS或GVHD等不良反應(yīng)的臨床癥狀，患者生命體征穩(wěn)定，免疫球蛋白處于正常水平，C反應(yīng)蛋白波動(dòng)較小。這表明該治療方案具有一定的安全性。
綜上所述，TyU19細(xì)胞治療后，三名難治性自身免疫疾病的患者B細(xì)胞耗竭，臨床癥狀大幅改善，在6個(gè)月的隨訪期間得到持久地緩解。這表明TyU19在治療難治性自免病種取得初步成功，但仍存在一些問(wèn)題有待進(jìn)一步驗(yàn)證及改善。如該研究?jī)H分析3名患者臨床數(shù)據(jù)，且CAR-T細(xì)胞來(lái)自單一供體，后續(xù)需要對(duì)更多患者群體中進(jìn)一步驗(yàn)證療效及安全性。盡管如此，通用型靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法為難治性自身免疫性疾病提供了一種新的治療選擇。
4. 其它off-the-shelf平臺(tái)
CAR-T細(xì)胞的問(wèn)世為難治性自免病及腫瘤患者帶來(lái)了希望，但其造價(jià)也均在100萬(wàn)元以上，價(jià)格高昂，讓不少患者望而卻步。因此，通用型CAR-T成為目前的研究熱點(diǎn)，也為患者提供了更多機(jī)會(huì)。但通用型CAR-T面臨在體內(nèi)的持續(xù)擴(kuò)增及移植排斥兩大難題。針對(duì)持久性問(wèn)題，可通過(guò)基因編輯給予CAR-T細(xì)胞更多的共刺激信號(hào)，延長(zhǎng)CAR-T的持續(xù)時(shí)間；或者通過(guò)多次給藥以鞏固治療，維持足夠數(shù)量的CAR-T細(xì)胞，持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，有研究表明敲除同種異體CAR-T細(xì)胞的HLA I類(lèi)分子，可減少免疫排異，也能提高其免疫活性的持久度。針對(duì)移植排斥方面，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種降低GVHD風(fēng)險(xiǎn)的方案：如使用干細(xì)胞來(lái)源的同種異體T細(xì)胞，使用病毒特異性記憶T細(xì)胞，或使用γδ T細(xì)胞，或在αβ T細(xì)胞中修飾致使T細(xì)胞原有的TCR缺失。
目前不少公司致力于研發(fā)異體通用型CAR-T細(xì)胞，適應(yīng)癥多為血液瘤及實(shí)體瘤。如科濟(jì)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的CT0590，是THANK-uCAR®平臺(tái)技術(shù)下的同種異體CAR-T療法，是靶向BCMA的主要用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤，目前處于IIT臨床研究階段；亙喜生物開(kāi)發(fā)GC502，是基于TruUCAR平臺(tái)設(shè)計(jì)的CD19/CD7雙靶向同種異體CAR-T療法，正在IIT研究中；方德門(mén)達(dá)開(kāi)發(fā)ThisCART-C，采用膜蛋白胞內(nèi)滯留技術(shù)，是針對(duì)血液腫瘤的異體CAR-T產(chǎn)品，目前已開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究；由于病毒特異性T細(xì)胞的TCR多樣性遠(yuǎn)少于正常T細(xì)胞，Baylor College of Medicine使用人類(lèi)皰疹病毒4型（EBV）刺激靶向CD30的 CAR-T細(xì)胞開(kāi)發(fā)的CD30.CAR EBVSTs產(chǎn)品能夠在不引起GVHD的情況下靶向CD30高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。
5. 總結(jié)
已有的臨床數(shù)據(jù)表明，通用型CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在腫瘤治療領(lǐng)域取得喜人成績(jī)，而TyU19的推出是自身免疫疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑式的進(jìn)展。相對(duì)于實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T在自免領(lǐng)域應(yīng)用，無(wú)論是發(fā)病機(jī)制還是治療過(guò)程中需要應(yīng)對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)，都或許是目前市場(chǎng)更合適的選擇。隨著更多通用型自免CAR-T的管線誕生，未來(lái)自免領(lǐng)域CAR-T或許可能領(lǐng)先于實(shí)體瘤取得臨床成功，為更多的自免疾病患者帶來(lái)曙光！
