NK細(xì)胞免疫監(jiān)視在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用
惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期癌癥患者死亡的主要原因。在深入探究這一過程的分子和細(xì)胞機制時，“轉(zhuǎn)移級聯(lián)事件”成了一個關(guān)鍵的理論框架。該模型促進(jìn)了全國范圍內(nèi)早期癌癥檢測計劃的推廣，特別是在結(jié)直腸癌中，顯著降低了轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生率并提高了患者的生存率。然而，對于某些癌癥類型，如乳腺癌早期檢測的效果并不明顯，宏觀轉(zhuǎn)移灶形成時已積累了廣泛的表型和功能異質(zhì)性。這些發(fā)現(xiàn)均提示，轉(zhuǎn)移不僅受癌細(xì)胞內(nèi)在機制的調(diào)控，如遺傳變異引發(fā)的新功能產(chǎn)生，同時也受到微環(huán)境和系統(tǒng)過程的影響。研究者逐漸發(fā)現(xiàn)，免疫監(jiān)視，特別是自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，在癌轉(zhuǎn)移控制中更為關(guān)鍵。
2017年Alejandro López-Soto等共同撰寫《Control of Metastasis by NK Cells》發(fā)表于《Cancer Cell》雜志。這篇綜述深入探討了NK細(xì)胞在控制癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中的關(guān)鍵作用，并討論了利用NK細(xì)胞預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移性疾病的潛在治療策略。深圳細(xì)胞谷研發(fā)并推出的非改造同種異體NK細(xì)胞治療產(chǎn)品系列，以細(xì)胞谷最新突破的NK細(xì)胞SDAP（Screening, Detection, Amplification, Purification）技術(shù)“APUNK”命名，致力于為臨床端提供高質(zhì)量NK和CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，歡迎合作，造?；颊撸”疚膶⒑喡越榻B一下這篇綜述。
NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用
現(xiàn)有研究已證明了NK細(xì)胞在控制血液惡性腫瘤，包括多種類型的白血病和淋巴瘤中發(fā)揮的重要作用，而NK細(xì)胞在限制原發(fā)性實體瘤生長方面的生理作用仍然是一個需要探討的問題，不過其在控制癌轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用已得到廣泛認(rèn)可。臨床研究發(fā)現(xiàn)在特定癌癥類型中，如胃腸道間質(zhì)瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、腎癌和前列腺癌，患者體內(nèi)循環(huán)或腫瘤浸潤的NK細(xì)胞數(shù)量與臨床轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)存在顯著的負(fù)相關(guān)性。癌癥患者的積極預(yù)后也與NK細(xì)胞的激活受體（NKAR）高水平的表達(dá)或其細(xì)胞毒性的增強密切相關(guān)。NK細(xì)胞的細(xì)胞殺傷活性是通過NK細(xì)胞表面的多種抑制性受體NKIRs和激活性受體NKARs共同介導(dǎo)，當(dāng)抑制性受體KIRs與正常細(xì)胞及部分癌細(xì)胞表面表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體I（MHC I）分子相互作用時，NK細(xì)胞保持效應(yīng)功能的抑制，不產(chǎn)生殺傷活性。而當(dāng)細(xì)胞受損或感染時，其表面特異性NKAR的配體上調(diào)，如MICA、MICB和ULBPs，從而被NK細(xì)胞激活性受體NKG2D識別，促進(jìn)NK細(xì)胞殺傷活性。在NK細(xì)胞抑制癌轉(zhuǎn)移過程中，NK細(xì)胞對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的有效殺傷能力，也歸因于癌細(xì)胞表面能夠被NKAR（NKp44、NKp46和DNAM-1）識別的配體的過度表達(dá)。此外，NK細(xì)胞識別和清除癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞的能力同樣得益于腫瘤微環(huán)境中上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）細(xì)胞中NKG2D配體的上調(diào)以及NKIR配體如E-cadherin的丟失，當(dāng)激活性信號占優(yōu)勢時，NK細(xì)胞被激活，并通過釋放穿孔素和顆粒酶、分泌干擾素－γ（IFN-γ）以及表達(dá)死亡受體配體FASL等方式發(fā)揮其殺傷能力，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移（圖1）。
圖1 NK細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的免疫監(jiān)視
圖 2 腫瘤細(xì)胞逃逸NK細(xì)胞的機制
NK細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性癌癥治療中的應(yīng)用
在轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫治療領(lǐng)域，NK細(xì)胞的策略性應(yīng)用正逐漸成為研究的焦點。鑒于轉(zhuǎn)移性癌癥的復(fù)雜生物學(xué)特性，其對傳統(tǒng)治療手段如化療和放療的反應(yīng)通常較差。近期的研究表明，免疫監(jiān)視，尤其是NK細(xì)胞的作用，在控制腫瘤轉(zhuǎn)移中可能比先前認(rèn)識得更為關(guān)鍵。以下現(xiàn)有針對NK細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性癌癥治療中的免疫治療策略：
1. NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移：通過體外擴(kuò)增或基因修飾的NK細(xì)胞，然后將其輸回患者體內(nèi)，可以增強NK細(xì)胞對腫瘤的直接殺傷作用。深圳細(xì)胞谷在NK細(xì)胞制備上實現(xiàn)重大突破，APUNK™ NK細(xì)胞產(chǎn)品可在體外培養(yǎng)增殖超過10000倍（無feeder細(xì)胞培養(yǎng)體系），能滿足輸注臨床所需的細(xì)胞數(shù)。制備的NK細(xì)胞純度大于99%，T細(xì)胞＜1%，遠(yuǎn)高于美國FDA認(rèn)定的同種異體移植標(biāo)準(zhǔn)（NK細(xì)胞＞90%，T細(xì)胞＜5%）。APUNK™系列的PBNK細(xì)胞產(chǎn)品選用超級供體（Super Donor）外周血制備，超級供體具備良好的生活習(xí)慣、身體指標(biāo)超乎普通人群，由他們的外周血制備出的PB-BK分離后含量高、擴(kuò)增倍數(shù)高、殺傷效果好。此外，APUNK™細(xì)胞產(chǎn)品增殖能力強，培養(yǎng)至32天增殖達(dá)到15000-50000倍，并且在持續(xù)擴(kuò)增中，NK細(xì)胞純度始終大于99%。
2. CAR-NK細(xì)胞：通過基因工程技術(shù)改造NK細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體，賦予NK細(xì)胞對特定腫瘤抗原的特異性識別和殺傷能力。針對CAR-NK細(xì)胞早期研發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)中的痛點問題，深圳細(xì)胞谷核心研發(fā)團(tuán)隊對其底層技術(shù)進(jìn)行長期攻關(guān)，最終在CAR-NK細(xì)胞制備工藝方面取得了突破性進(jìn)展：運用深圳細(xì)胞谷獨有的PackRV-SS系統(tǒng)生產(chǎn)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)NK細(xì)胞技術(shù)，其轉(zhuǎn)導(dǎo)效率穩(wěn)定在60%以上，且陽性率一直保持穩(wěn)定；而且CAR-NK細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)后培養(yǎng)的30天內(nèi)增殖可達(dá)10000倍。
3. NK受體激動劑與阻斷劑：利用針對NK細(xì)胞激活性受體的激動劑抗體，例如針對CD137（4-1BB）的激動劑抗體，能夠模擬自然配體信號，從而增強NK細(xì)胞的活性和增殖能力。
4. 免疫檢查點抑制劑： TIGIT，作為NK細(xì)胞上的共抑制受體，其阻斷可恢復(fù)NK細(xì)胞脫顆粒及細(xì)胞因子的生成，以及恢復(fù)針對CD155+腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，增強NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。共抑制性受體如PD-1,CTLA4的阻斷劑的臨床數(shù)據(jù)也表明，部分治療效果源于NK細(xì)胞免疫的再激活。
5. 雙特異性抗體：Catumaxomab等雙特異性抗體能夠同時結(jié)合CD3+T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的抗原EPCAM，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并通過NK細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）增強對腫瘤的殺傷。
6. 化療與放療：某些化療藥物和放射治療能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致NK細(xì)胞激活受體配體的表達(dá)上調(diào)，從而增強NK細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷。
7. 細(xì)胞因子治療：細(xì)胞因子如IL-2、IL-12和IL-15能夠促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖、活化和分化，增強其抗腫瘤活性。這些細(xì)胞因子通過與NK細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激活信號傳導(dǎo)途徑，提高NK細(xì)胞的效應(yīng)功能。
8. 免疫調(diào)節(jié)劑：Lenalidomide和Pomalidomide等免疫調(diào)節(jié)劑能夠通過多種機制影響免疫細(xì)胞，包括增強NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)其對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷。
9. IDO1抑制劑：Indoximod和Epacadostat等IDO1抑制劑能夠阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸途徑，增強NK細(xì)胞的效應(yīng)功能。
10. 腺苷受體拮抗劑：CD39或CD73催化活性的抑制劑，以及CPI-444和PFB-709等腺苷受體拮抗劑能夠阻斷腺苷受體ADORA2A，減輕腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，從而增強NK細(xì)胞的活性。
11. 促進(jìn)NK細(xì)胞腫瘤浸潤的藥物：如BRAF抑制劑Vemurafenib等靶向藥物能夠抑制特定的腫瘤細(xì)胞信號通路，同時促進(jìn)NK細(xì)胞對腫瘤的浸潤和殺傷。
綜合運用上述多種策略的協(xié)同治療，有望在轉(zhuǎn)移性癌癥治療中發(fā)揮顯著的潛力。通過2個或多個手段的聯(lián)合應(yīng)用，可以全面激活和增強NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。這種多方位、多層次的治療策略，不僅能夠提高NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，還能夠解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，從而在根本上改善患者的免疫狀態(tài)，實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移性癌癥更為有效的控制和治療。此外，這種協(xié)同治療策略的實施，也將進(jìn)一步推動個性化和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，為患者提供更為精準(zhǔn)和個性化的治療方案。
