血液中成熟的NK細胞能夠對腫瘤微環(huán)境產生的趨化因子梯度做出反應，并遷移到腫瘤部位，如圖1所示。瘤內NK細胞通過激活性和抑制性受體與腫瘤細胞相互作用。一旦激活，浸潤型NK細胞就可以發(fā)揮其抗腫瘤活性，釋放IFN-γ和細胞毒性蛋白。此外，分泌型趨化因子也可以與表達在腫瘤細胞上的相應受體結合，以自分泌的方式促進腫瘤細胞的增殖和轉移。

二、趨化因子受體的下游信號通路

趨化因子受體是具有配體結合N端和7個跨膜結構域的G蛋白偶聯受體（GPCRs）。一旦與相應的趨化因子配體結合，細胞內的G蛋白構象就會發(fā)生變化，與受體分離，導致Gα-ATP復合物和Gβγ異源二聚體的釋放，如圖2所示。大多數趨化因子受體與Gαi亞基偶聯，但也可以通過其他Gα蛋白發(fā)出信號，如Gα_12/13、Gα_s和Gα_q。一旦被激活，Gαi亞基可以抑制cAMP的產生，誘導Ras/RAF/MAPK信號通路，以及PI3K/Akt通路。細胞遷移的主要調控因子是釋放的Gβγ異源二聚體，它不僅激活PI3K/Akt通路控制肌動蛋白重組，還通過PLC調控Ca²⁺動員和MAPK信號傳導。Gβγ異源二聚體也參與了β-抑制素的募集，這對趨化因子受體的脫敏和內化至關重要。

圖2 趨化因子受體的下游信號通路示意圖

三、趨化因子受體在NK細胞的瘤內歸巢和遷移中起著關鍵作用

趨化因子受體-配體的相互作用是NK細胞有效動員到實體腫瘤的關鍵驅動因素。將NK細胞定向到特定的體內位置涉及到特定受體的參與，不同NK細胞亞群其趨化因子受體表達是不同的，如圖3所示。

圖3 趨化因子受體-配體相互作用驅動NK細胞瘤內歸巢及遷移

四、改善NK細胞瘤內浸潤的策略

1、增強NK細胞趨化因子受體

（1）細胞因子影響NK細胞表面趨化因子的表達

如CXCR3在靜息的外周血NK細胞中弱表達，在IL-2和/或IL15刺激下，CXCR3在NK細胞體外擴增時顯著上調，如表1所示。體外擴增NK細胞時添加細胞因子可以調節(jié)NK細胞表面相應趨化因子受體的表達。

（2）基因工程NK細胞表達趨化因子受體

除了添加細胞因子外，還可以利用基因工程技術過表達NK細胞表面趨化因子受體，以此提高NK細胞對腫瘤細胞的浸潤能力。表2為文獻總結的幾種過表達趨化因子受體的工程化NK細胞。

2、改變腫瘤微環(huán)境

實體腫瘤的一個重要免疫抑制特征是腫瘤微環(huán)境，這也已經被證明確實會損害NK細胞的活性和功能。所以在某種情況下，即使NK細胞表達趨化因子受體，但腫瘤微環(huán)境中相應趨化因子配體表達不足，仍然會限制NK細胞的遷移。針對這種情況，可以通過改變腫瘤微環(huán)境中可溶性趨化因子配體的濃度，來促進NK細胞的腫瘤內浸潤，以提高其抗腫瘤能力。例如，瘤內注射IFN-γ可以誘導CXCR3配體CXCL9、CXCL10和CXCL11的局部表達，從而間接促進NK細胞的浸潤。