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靶向BCMA的CAR-T研究進(jìn)展
一、BCMA簡(jiǎn)介
BCMA又稱(chēng)CD269、TNFRSF13C，是一種Ⅲ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子(TNF) 受體 (TNFR) 家族[2]。BCMA 與其他兩個(gè)功能相關(guān)的 TNFR 超家族成員 B 細(xì)胞活化因子受體 (BAFF-R) 跨膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)素配體相互作用因子(TACI)共同調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、成熟和存活，以及向漿細(xì)胞的分化[3]。
圖1：BCMA的分子結(jié)構(gòu)
BCMA在惡性漿細(xì)胞中高表達(dá)，在正常組織細(xì)胞（除漿細(xì)胞和部分成熟B細(xì)胞）和 CD34+干/祖細(xì)胞上不表達(dá)，這使得其成為 MM 的靶向位點(diǎn)[1]。如圖2所示，BCMA在幼稚B細(xì)胞、造血干細(xì)胞中檢測(cè)不到，在大多數(shù)正常非血液組織中也檢測(cè)不到，除了睪丸、氣管和一部分胃腸道等，這些器官由于含有PCs而可以檢測(cè)到。
圖2：BCMA在人體各組織器官中的分布
BCMA的主要配體是：B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），它們主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以旁分泌的方式分泌。配體與BCMA結(jié)合后，MM細(xì)胞中多個(gè)生長(zhǎng)和存活信號(hào)級(jí)聯(lián)被激活，最常見(jiàn)的是活化B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子（NF-κβ），這些途徑通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)導(dǎo)致MM細(xì)胞存活率增加[4]。
二、BCMA CAR-T的臨床試驗(yàn)與上市產(chǎn)品
對(duì)BCMA靶向藥物的具體靶點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，在165款管線(xiàn)藥物中，其中以CAR-T為主，共有91個(gè)，占總管線(xiàn)藥物的55%，BCMA雙靶聯(lián)合的其他靶點(diǎn)主要有CD3,CD19和CD38等。
圖5：靶向BCMA的產(chǎn)品進(jìn)展匯總（來(lái)源：藥陌）
美國(guó)FDA對(duì)Abecma的批準(zhǔn)是基于來(lái)自關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)KarMMa的數(shù)據(jù)可評(píng)估療效的人群由100例接受Abecma治療的患者組成。在這項(xiàng)研究中，總緩解率（ORR）為72％，其中28％的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（CR）?；颊弋a(chǎn)生應(yīng)答所需的中位時(shí)間為30天，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月。
2024年6月3號(hào)，傳奇生物在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO)年會(huì)上公布了西達(dá)基奧侖賽（CARVYKTI）針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的2期研究CARTITUDE-2隊(duì)列D的結(jié)果。在22個(gè)月的中位隨訪(fǎng)中，單次輸注西達(dá)基奧侖賽聯(lián)合或不聯(lián)合來(lái)那度胺維持治療后的患者（n=17）總緩解率（ORR）達(dá)94%（n=16/17），16例患者均達(dá)到CR或更好，在15例微小殘留?。∕RD）可評(píng)估的患者中，80%的患者達(dá)到10-5MRD陰性。[6]
2023年6月30日馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA全人源靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（?？商K）獲批上市，用于治療RRMM成人患者，既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展。2024年1月25日，伊基奧侖賽注射液新適應(yīng)癥獲批IND，擬用于治療難治性全身型重癥肌無(wú)力。2024年3月28日IND擬擴(kuò)大適應(yīng)癥用于治療既往經(jīng)過(guò)1-2線(xiàn)治療且來(lái)那度胺耐藥的RRMM患者。2023年ASCO年會(huì)上更新的伊基奧侖賽注射液治療RRMM的1/2期注冊(cè)臨床研究(FUMANBA-1) 結(jié)果顯示,回輸劑量為1.0×106 CAR-T/kg，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為13.8（0.4, 27.2）個(gè)月，在療效可評(píng)估的101例受試者中，總體緩解率為96.0%（97/101），其中91.1%（92/101）受試者達(dá)到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解率為74.3%（75/101）。
科濟(jì)藥業(yè)的賽愷澤上市申請(qǐng)是基于在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放、單臂1/2期臨床試驗(yàn)LUMMICAR STUDY 1的數(shù)據(jù)在2023年12月舉行的ASH年會(huì)上，研究結(jié)果顯示，截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9個(gè)月，客觀緩解率為92.2%，非常好的部分緩解及以上緩解的比率為85.3%，完全緩解比率為45.1%。
三、深圳細(xì)胞谷制備的BCMA CAR-T的臨床治療效果
深圳細(xì)胞谷運(yùn)用自主生產(chǎn)的工業(yè)級(jí)逆病毒載體制備靶向CD19、CD38、BCMA-CD38雙靶點(diǎn)等多款CAR-T細(xì)胞，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率可達(dá)到50%以上，可完成從T淋巴細(xì)胞的采集、腫瘤靶點(diǎn)病毒載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)、CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、安全性檢測(cè)到放行的全流程服務(wù)。深圳細(xì)胞谷已經(jīng)和華中科技大學(xué)深圳協(xié)和醫(yī)院，廣州婦女兒童醫(yī)院等多家醫(yī)院合作開(kāi)展CAR-T臨床研究，能夠提供高標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，已經(jīng)用于三十余例臨床患者，治療效果顯著。從拿到臨床提供的病人血樣當(dāng)天計(jì)算，約12天就能完成細(xì)胞制備，省內(nèi)可采取新鮮制劑形式運(yùn)輸，2-8℃運(yùn)輸，50ml/回輸袋；省外可凍存制劑運(yùn)輸。
目前Anti-BCMA CAR-T臨床研究已入組3名多發(fā)性骨髓瘤患者，一名BCMA CAR-T細(xì)胞治療耐藥難治性多發(fā)性骨髓瘤患者已出院數(shù)月達(dá)到完全緩解，M蛋白已下降至0g/L!
患者1，男，41歲，初期檢測(cè)血清M蛋白含量70.28g/L，經(jīng)過(guò)VCD、VRD、DKd、DKRd±苯達(dá)莫司汀等治療PR后疾病進(jìn)展，病情控制不佳，經(jīng)過(guò)多重化療后血清M蛋白含量降至20.23 g/L并產(chǎn)生骨髓抑制，經(jīng)過(guò)專(zhuān)家評(píng)估后，2023-8-26采用ASCT和靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療。ASCT和靶向BCMA CAR-T輸注33天后，血清M蛋白降至5.46 g/L，顯著降低90%以上，達(dá)到VGPR，第三個(gè)月血清M蛋白降至1.35 g/L，第6個(gè)月已經(jīng)檢測(cè)不到；IgG和血清Kappa含量也持續(xù)降低，第6個(gè)月IgG轉(zhuǎn)陰，評(píng)判CR，現(xiàn)已治療9個(gè)多月未見(jiàn)患者復(fù)發(fā)。
圖8：病例2輸注后第15天CAR 拷貝數(shù)增至206163 copies/ug
參考資料
[1] 劉佳慧,邱錄貴,安剛.靶向B細(xì)胞成熟抗原在多發(fā)性骨髓瘤中的治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2022,49(20):1039-1046.
[2] 杜文,王曉青,成娟,等.靶向BCMA CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤中的治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2021,48(16):858-862.
[3] Coquery CM, Erickson LD. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA. Crit Rev Immunol. 2012;32(4):287–305.
[4] Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy ofmultiple myeloma[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(8):2048-2060.
[5] Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125. Published 2020 Sep 17. doi:10.1186/s13045-020-00962-7
[6] 傳奇生物在ASCO和EHA公布CARVYKTI®用于治療多發(fā)性骨髓瘤迄今最早的數(shù)據(jù)及重要的亞組分析. Retrieved June 04, 2024, from http:/mp.weixin.qq.com/s/EIVqa50eOpZCDAdVDD14Rg
