多發(fā)性硬化癥（MS）是一種由異質(zhì)性神經(jīng)炎癥和隨后的神經(jīng)退行性病變引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）慢性疾病，而目前的免疫調(diào)節(jié)療法如B細胞耗竭療法雖能有效防止復發(fā)但仍難以阻止疾病進展。而CAR-T細胞在血液惡性腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)了絕對的實力，于是研究者們開始驗證其在自身免疫性疾病中的治療潛力。近期研究結(jié)果顯示CD19 CAR-T細胞已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風濕性疾病^[1,2]和重癥肌無力^[3]等神經(jīng)免疫疾病中成功應(yīng)用，這表明CD19 CAR-T也能使其他自身免疫性疾病患者獲益。
  2024年3月29日，德國漢堡大學埃彭多夫醫(yī)學中心的研究人員與Kyverna Therapeutics公司合作，在Cell Press旗下期刊Med上發(fā)表了題為：CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy in two patients with multiple sclerosis的論文^[4]，該研究詳細報告了首次使用全人源CD19 CAR-T細胞治療兩位MS患者的治療數(shù)據(jù)。

 
兩位患者在使用氟達拉濱（30mg /m²）和環(huán)磷酰胺(300mg /m²）進行清淋處理后，接受了單劑量1×10⁸個第二代CD19 CAR-T細胞(KYV-101, Kyverna Therapeutics, Emeryville, CA, USA)治療，患者的疾病進展時間線示意圖如下圖所示：


 

  患者1，47歲，復發(fā)緩解型（RRMS），在CAR-T細胞輸注后第6天和第7天擴增達到峰值（>214個CAR-T細胞/mL，第100天時在外周血中仍可檢測到CAR-T細胞。此間患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS）1級，但未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）風險?；颊?，36歲，原發(fā)進展型（PPMS），輸注CAR-T后僅出現(xiàn)適度擴增（在第17天和第20天>5個/mL），但整體期間未出現(xiàn)CRS和ICANS，且無其他不良事件發(fā)生。
  在這兩種病例中，相較于于外周血，CAR-T細胞在腦脊液（CSF）中的存在和靶標驅(qū)動的擴增在第14天均得到了證實。與外周血中的CAR-T擴增情況類似，在CSF中，患者1的CAR-T擴增倍數(shù)大于64倍，患者2的擴增倍數(shù)大于27倍，患者1的CAR-T細胞在CSF中擴增更明顯。
此外，兩名患者在接受CAR-T細胞治療前均接受了B細胞耗竭治療。然而，在患者1外周血中仍能檢測到B細胞，但未檢測到患者2的?；颊?的殘余B細胞群在CAR-T輸注后第2天耗盡，到第100天仍未重建。且兩名患者在輸注后第14天均觀察到血清免疫球蛋白G降低。
  患者1的寡克隆區(qū)帶（OCB）數(shù)量在第14天從13個減少到6個并持續(xù)到第64天，同時對鞘內(nèi)免疫球蛋白的定量評估顯示在第64天時明顯下降。而患者2在第14天未觀察到OCB數(shù)量和鞘內(nèi)免疫球蛋白水平的變化。由于兩名患者都接受了清淋處理，因此推測患者1中觀察到的OCB減少很可能不是氟達拉濱所致。


  總之，該研究報告了兩例CD19 CAR-T細胞成功治療進行性MS的病例，且其安全性可接受：在腦脊液中觀察到了CAR-T細胞富集，且只觀察到低級別的CRS，無神經(jīng)毒性的臨床癥狀。此外，患者1的數(shù)據(jù)還表明，CD19 CAR-T細胞在腦脊液中存在較高的擴增時可能對其靶細胞產(chǎn)生影響，因為OCB數(shù)量也相應(yīng)地減少。這進一步強調(diào)了CAR-T細胞療法在穿透免疫區(qū)室的優(yōu)勢，而全身應(yīng)用B細胞耗竭單克隆抗體尚無法穿透免疫區(qū)室。