嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T）療法是目前對抗血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種強(qiáng)有力的方法，但細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）仍是CAR-T治療最常見的并發(fā)癥。即使現(xiàn)在對CAR-T毒性管理已得到極大改善，但CRS仍是主要的安全問題之一。從理論上講，CRS是CAR-T治療中不可或缺的炎癥反應(yīng)，適當(dāng)?shù)腃RS被認(rèn)為有助于減輕癌細(xì)胞。然而，過度的CRS會(huì)導(dǎo)致重要器官損傷，使患者處于危險(xiǎn)之中。
據(jù)報(bào)道在接受CD19 CAR-T治療的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者中有46%存在嚴(yán)重CRS（≥3級）；接受BCMA CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中有41%存在嚴(yán)重CRS（≥3級）。因此，有必要深入了解CRS的作用機(jī)制，以正確管理嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。
最近，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的論文，文中對26例接受Cilta-cel（由強(qiáng)生/南京傳奇公司開發(fā)的靶向BCMA抗原的雙表位CAR-T產(chǎn)品）治療的的r/r MM患者的外周血（PB）血清細(xì)胞因子水平和循環(huán)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了縱向監(jiān)測，以了解CRS的免疫動(dòng)力學(xué)。CRS的嚴(yán)重程度可以通過時(shí)間細(xì)胞因子分泌特征準(zhǔn)確描述和潛在預(yù)測。研究結(jié)果表明，在明顯的CRS之前有一個(gè)具有明顯免疫變化的潛伏期，為CRS治療干預(yù)提供了最佳窗口和潛在靶點(diǎn)，CAR-T再擴(kuò)展需要密切的臨床關(guān)注和實(shí)驗(yàn)室研究，以降低致死風(fēng)險(xiǎn)。

在Cilta-cel給藥后30天內(nèi)，所有患者均觀察到CRS事件，中位發(fā)病時(shí)間為6天（范圍1~10天）。在65.4%的病例中，發(fā)熱是最早發(fā)生的事件，平均出現(xiàn)時(shí)間為6天。在其余34.6%的患者中，低血壓、低氧血癥或器官功能障礙在CRS爆發(fā)時(shí)早于發(fā)熱出現(xiàn)。34.6%的患者為1~2級CRS，65.4%的患者為3級或以上。根據(jù)臨床癥狀評估CRS分級，CRS分級的變化與Cilta-cel的循環(huán)動(dòng)力學(xué)量一致。隨著CRS的進(jìn)展，CAR-T中的CD8：CD4比值也逐漸升高，并在第16~20天達(dá)到峰值?？偨Y(jié)了CRS在癥狀、分級、管理和結(jié)局方面的個(gè)體治療反應(yīng)后，發(fā)現(xiàn)重度和輕度CRS患者的臨床結(jié)局無顯著差異，預(yù)示著臨床預(yù)后與CRS分級無關(guān)。

為了更深入地了解CRS的發(fā)展，研究人員將患者21天內(nèi)的臨床炎癥反應(yīng)分為5個(gè)時(shí)段，包括基線（輸注前）、潛伏期（第3~5天）、發(fā)熱期（第6~9天）、急性加重期（第10~15天，AA）和消退期（第20~21天）。評估以上時(shí)間段的血清數(shù)據(jù)，繪制細(xì)胞因子譜的整體圖景。與基線相比，炎癥分子在發(fā)熱后期顯著上調(diào)，在急性加重期達(dá)到較高水平，其中IL-6、顆粒酶B、IL-10、G-CSF和CXCL10在峰值時(shí)飆升了50~100倍，這表明在第6天到第15天的時(shí)期內(nèi)有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。通過無監(jiān)督聚類，鑒定出5個(gè)細(xì)胞因子簇（CCs），其中CC3、CC4和CC5與平均CRS等級呈正相關(guān)，而CC2呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，在與CRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)的細(xì)胞因子中，sIL-2Rα、sTNF RII（均屬于CC4）和顆粒酶B（屬于CC5）表現(xiàn)出最強(qiáng)的相關(guān)性。

此外，為了更好地了解免疫細(xì)胞活化級聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間，研究人員還進(jìn)行了基因集富集分析（GSEA），將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)與基線進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在第3~5天（潛伏期）反應(yīng)最強(qiáng)，而巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng)從潛伏期開始，并在第6~9天的發(fā)燒期強(qiáng)烈反應(yīng)，表明中性粒細(xì)胞是引發(fā)炎癥反應(yīng)的先驅(qū)，而巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞更多地參與隨后的細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)。隨著免疫細(xì)胞的反應(yīng)，關(guān)鍵的炎癥信號通路TNF、IL-6/JAK-STAT3、JAK/STAT、IL-2/STAT5和補(bǔ)體/凝血級聯(lián)反應(yīng)相應(yīng)顯著上調(diào)，而通過基因集評分也得出了類似的結(jié)論。這些數(shù)據(jù)可以預(yù)測潛在靶點(diǎn)和使用信號阻滯劑的適當(dāng)時(shí)間。

總之，本研究深入評估了CAR-T療法相關(guān)CRS發(fā)展的生理過程和時(shí)機(jī)，加深了對細(xì)胞免疫療法全身毒性的了解。Cilta-cel誘導(dǎo)的CRS的逐步過程描述了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-細(xì)胞因子-呈遞軸的動(dòng)力學(xué)變化。一方面，炎癥信號通路在細(xì)胞因子風(fēng)暴前3~5天被激活，表明早在第3~5天就需要醫(yī)者密切監(jiān)測和護(hù)理，以降低因干預(yù)延遲而引起的無法控制的毒副作用；另一方面，IL-2/STAT5、IL-6/JAK-STAT3、TNF-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度激活表明了給藥的潛在靶點(diǎn)，可以使用相應(yīng)拮抗劑阻斷嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。
 

免責(zé)聲明:深圳細(xì)胞谷致力于研究細(xì)胞與基因療法,為推動(dòng)新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺(tái)對文中內(nèi)容、陳述、觀點(diǎn)判斷保持中立,不代表深圳細(xì)胞谷立場和觀點(diǎn)。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見,本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時(shí)間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說明:文章版權(quán)歸深圳細(xì)胞谷所有,歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機(jī)構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺(tái),將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com