同種異體CAR-NK細胞治療腫瘤的安全性、有效性和決定因素：1/2期試驗
作者通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)臍帶血來源的NK細胞以表達抗CD19 CAR，還表達了IL-15來增強CAR-NK細胞在體內(nèi)的擴增，同時表達了誘導(dǎo)性caspase-9（iC9）自殺基因，可在出現(xiàn)不可接受的毒性作用情況下誘導(dǎo)CAR-NK細胞凋亡，從而增加其安全性。最終回輸?shù)腃AR19/IL-15 NK細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率中位數(shù)為72.4%（范圍22.7-91.1，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在NK細胞中轉(zhuǎn)染效率高，慢病毒載體轉(zhuǎn)染效率低，僅有20%）?；剌敭a(chǎn)品中CD3陽性T細胞含量的中位數(shù)為2,000個細胞/kg（約含2%，范圍為每公斤體重30-16,000個細胞）。深圳細胞谷目前已實現(xiàn)NK細胞制備的重大突破，外周血來源NK細胞純度高達96%，T細胞占比小于1%。且基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備的CD19 CAR-NK，轉(zhuǎn)導(dǎo)陽性率高達60%～80%，能夠更好地推進NK及CAR-NK的臨床研究。
該臨床試驗的主要目標是安全性和有效性評估，定義為治療第30天時的總緩解率（OR），次要目標包括第100天時的總緩解率、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和CAR19/IL-15 NK細胞的持久性。結(jié)果顯示，患者沒有出現(xiàn)嚴重細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或移植物抗宿主病。第30天和第100天的OR率均為48.6%。一年總生存率和無進展生存率分別為68%和32%，獲得OR的患者有更高水平的CAR-NK細胞數(shù)量和更長的持久性。
使用來自健康供體的同種異體免疫細胞與來自自體患者的細胞相比具有若干優(yōu)勢，包括從單個供體產(chǎn)生多種治療細胞劑量，可以冷凍保存以備現(xiàn)貨使用，使同種異體產(chǎn)品具有成本效益，易于獲得，并具有持續(xù)和高質(zhì)量療效的潛力?？偠灾?，該研究表明CAR19/IL-15 CBU-NK細胞具有與自體CAR19-T細胞相似的功效，但是安全性卻顯著提升，因為CAR19/IL-15 CBU-NK細胞與顯著的CRS或神經(jīng)毒性無關(guān)。此外，該研究結(jié)果強調(diào)了CAR-NK細胞生產(chǎn)的異體供體選擇標準和確定供體特異性反應(yīng)預(yù)測因子的重要性，為今后使用CBU來源的NK細胞臨床試驗的供體選擇標準提供了實驗基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。
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