人類之所以會(huì)死亡，原因在于耗竭的組織無法永久自我更新，細(xì)胞的分裂能力也有極限。衰老是人類無法回避的問題。隨著年齡增長(zhǎng)，我們罹患各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高。至于兩者之間的關(guān)聯(lián)，一個(gè)潛在的解釋在于，引發(fā)衰老的機(jī)制，同時(shí)也會(huì)引發(fā)衰老相關(guān)的疾病。近年來，隨著對(duì)生物學(xué)研究的加深，我們逐漸意識(shí)到，衰老細(xì)胞在人類的衰老進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用，也因此成為了一個(gè)潛在的抗衰老治療靶點(diǎn)。

2023年8月16日，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙旭東團(tuán)隊(duì)聯(lián)合明尼蘇達(dá)大學(xué)鄧義斌教授在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

NKG2D是一個(gè)極具潛力的CAR T等免疫療法新靶點(diǎn)，目前已有多款靶向NKG2D配體（NKG2DL）的CAR T療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。該研究發(fā)現(xiàn)，NKG2DL在體外的衰老細(xì)胞中上調(diào)，也在衰老小鼠和衰老非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的各種組織中上調(diào)。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了NKG2D-CAR T細(xì)胞療法，能夠在體外、小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)選擇性靶向表達(dá)NKG2DL的衰老細(xì)胞。

研究人員將IMR90細(xì)胞在依托泊苷(50μM)處理構(gòu)建IMR90-et細(xì)胞系、過表達(dá)癌基因Kras(IMR90-Kras)、復(fù)制衰竭(IMR90-Rep)以及過表達(dá)P16 ^INK4a來構(gòu)建體外細(xì)胞衰老，并誘導(dǎo)其配體（NKG2DL）包括MICA、MICB、ULBP1-6等的表達(dá)。這些構(gòu)建的細(xì)胞模型通過與NKG2D-CAR T共孵育培養(yǎng)8h后， NKG2D-CAR T細(xì)胞以1:2、1:1和2:1的效靶比均呈現(xiàn)明顯殺傷作用。

隨后研究人員又在體內(nèi)進(jìn)行mNKG2D-CAR T（鼠源）細(xì)胞對(duì)衰老小鼠的抗衰老研究。選擇X射線輻射致衰老和自然衰老的小鼠作為研究對(duì)象，注射mNKG2D-CAR T細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)小鼠的組織包括脂肪、骨骼肌(SkM)、心臟、肺肝臟和腎臟中NKG2DL (包括Rae-I、Mult-1和H60b)的mRNA表達(dá)均降低。鑒于年齡依賴性脂肪組織損失是嚙齒動(dòng)物中廣泛使用的與衰老負(fù)相關(guān)的標(biāo)志物。研究人員使用微型計(jì)算機(jī)斷層掃描(micro-CT)來評(píng)估m(xù)NKG2D-CAR T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)脂肪組織體積和年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的影響。與之前結(jié)果一致，mNKG2D-CAR T細(xì)胞治療導(dǎo)致皮下脂肪組織(SAT)顯著增加，并且mNKG2D-CAR T細(xì)胞處理的小鼠在最大跑步機(jī)耐力、握力和步行速度方面的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對(duì)照CAR T細(xì)胞處理的小鼠。

最后研究人員選擇恒河猴和食蟹猴兩種與人類關(guān)系密切的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，三只19至22歲的恒河猴和兩只食蟹猴（大約相當(dāng)于人類的60歲）。輸注hNKG2D-CAR T（人源）細(xì)胞后，hNKG2D-CAR T在體內(nèi)輕度擴(kuò)增，自體移植后18天達(dá)到峰值，并且IFN-γ和IL-6在血液中維持在低濃度，低于已知觸發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征的閾值，隨后，IL-6恢復(fù)到更低濃度，并且衰老相關(guān)標(biāo)志物mRNA的水平也隨之降低。結(jié)果表明，hNKG2D-CAR T細(xì)胞可以有效地消除老齡非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物不同組織中的衰老細(xì)胞。

綜上，基于體外細(xì)胞的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，該研究有力地支持了NKG2D-CAR T細(xì)胞可作為有效和安全的抗衰老藥物，為CAR T抗衰老研究進(jìn)一步提供依據(jù)，或可用于治療衰老和由衰老驅(qū)動(dòng)的年齡相關(guān)疾病。

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