CAR-T細胞療法是一種利用基因工程技術改造人體T細胞，使其能夠特異性識別和殺滅腫瘤細胞的免疫治療方法。它是近年來受到廣泛關注的一種腫瘤免疫治療方法，尤其在血液腫瘤方面表現(xiàn)出了良好的效果。目前上市的9款CAR-T產(chǎn)品主要用于治療B細胞白血病、B細胞淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤。針對急性髓細胞性白血?。ˋML）的CAR-T產(chǎn)品還亟待研發(fā)。

AML是成人最常見的急性白血病類型，也是每年死于白血病人數(shù)最多的疾病。盡管通過強化鞏固化療方案或干細胞移植可以實現(xiàn)完全緩解，但絕大多數(shù)患者仍會復發(fā)。復發(fā)可以歸因于一種相對罕見的、耐化療的細胞亞群，稱為白血病干細胞(LSCs)，它可以自我更新、增殖和分化為白血病母細胞。研究表明，具有較高比例表型定義的LSC(CD34+CD38-)患者無復發(fā)生存率顯著低于低比例LSC患者。雖然許多化療藥物可以殺死白血病母細胞，但在AML治療中，沒有常規(guī)使用的化療藥物可以消除LSCs。綜上所述，LSCs在疾病復發(fā)中發(fā)揮關鍵作用，不能被現(xiàn)有的治療方法消融，是AML高度相關的治療靶點。

在一項新的臨床前研究中，威爾·康奈爾醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，他們研發(fā)的UCART123能夠成功地靶向可能導致AML復發(fā)的特定癌細胞，即白血病干細胞，并證實了該方法在急性髓系白血病動物模型中的有效性。這種新的細胞療法目前正在進行一期臨床試驗，可能幫助 AML 患者保持在無癌狀態(tài)。相關研究結果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，論文標題為“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

在這項研究中，作者使用來自第三方健康捐贈者的T細胞來產(chǎn)生同種異體嵌合抗原受體T細胞，以產(chǎn)生針對CD123的通用CAR T細胞(UCART123)。UCART123不表達TcRαβ，預先進行了TcRα恒定基因(Trac)的敲除和剩余的TcRαβ陽性細胞的消除，從而將移植物抗宿主病（GvHD）的可能性降至最低。此外，CAR的構造與RQR8作為一種安全開關共同表達，以允許在利妥昔單抗（Rituximab）存在的情況下實現(xiàn)CAR-T細胞的消除。

作者通過體外細胞毒試驗和集落形成實驗證實了UCART123對CD123+原代AML樣本的特異性抗腫瘤活性。UCART123對所有檢測的AML樣本均可誘導特異性裂解。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，當UCART123與所有的急性髓細胞白血病樣本一起培養(yǎng)時，會產(chǎn)生的幾種細胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-13、TNF-α和IL-5。重要的是，原發(fā)白血病樣本在UCART123治療后無法形成集落單位，表明它們有能力消除白血病祖細胞。

最后，作者建立了一個競爭性NBM/AML模型，在這個模型中，白血病細胞可以與正常的造血細胞競爭，以模擬白血病患者體內發(fā)生的情況。發(fā)現(xiàn)，在競爭性NBM/AML模型中，UCART123優(yōu)先靶向AML細胞，并在治療后第16天明顯消除AML細胞。

綜上，作者使用原代AML樣本、正常骨髓(BM)和臍血(CB)細胞、患者來源的異種移植(PDX)、正常骨髓(NBM)人源化異種移植(HU-X)模型和競爭性NBM/AML異種移植模型，在體外和體內檢測UCART123的活性。數(shù)據(jù)表明，UCART123能夠消除LSCs，并在體外和體內優(yōu)先消除AML細胞，而對正常細胞沒有重大影響，有望阻止AML白血病復發(fā)。