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喜訊|深圳細(xì)胞谷聯(lián)合華中協(xié)和深圳醫(yī)院發(fā)表CAR-T治愈淋巴瘤案例報(bào)告
引言
2024年5月4日，華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院血液內(nèi)科郭智教授團(tuán)隊(duì)和深圳細(xì)胞谷王建勛教授團(tuán)隊(duì)在《International Immunopharmacology》（國(guó)際免疫藥理學(xué)，中科院2區(qū)，IF 5.6）SCI期刊上聯(lián)合發(fā)表了題為“Rapid response in relapsed follicular lymphoma to novel anti-CD19 CAR-T therapy with pseudo-progression and cytomegalovirus infection A case report“的案例報(bào)告。本案例報(bào)告共同通訊作者為華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院血液內(nèi)科郭智教授、劉黎瓊副主任醫(yī)師和深圳細(xì)胞谷首席科學(xué)家王建勛教授，共同第一作者為鐘楠主治醫(yī)師、深圳細(xì)胞谷馬啟宏助理研究員和龔詩(shī)婷助理研究員。
本案例展示了由深圳細(xì)胞谷生產(chǎn)的新型抗CD19 CAR-T成功救治了一例復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤合并巨細(xì)胞病毒感染的患者，該末期淋巴癌患者在輸注CAR-T后完全緩解，截至目前已7個(gè)月仍未復(fù)發(fā)，認(rèn)定為臨床治愈。
該案例證明了深圳細(xì)胞谷以逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備的新型靶向CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)于耐藥難治性濾泡淋巴瘤患者具有很好的療效，且安全性，有效性，治療反應(yīng)均符合預(yù)期。
深圳細(xì)胞谷致力于為研發(fā)做賦能，為臨床轉(zhuǎn)化提速度，為工業(yè)化降成本，為患者謀新生，讓好產(chǎn)品走出實(shí)驗(yàn)室，真正做到研發(fā)服務(wù)于臨床，并應(yīng)用于臨床。目前深圳細(xì)胞谷與華中科技大學(xué)深圳協(xié)和醫(yī)院血液科緊密合作，已進(jìn)行多例基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備的新型靶向CD19、BCMA、CD19/CD22 、CD7、CD38 CAR-T等新型CAR-T細(xì)胞的臨床治療，均顯示出較好的有效性和安全性。今后雙方將在CAR-T等細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的臨床研究上進(jìn)一步強(qiáng)強(qiáng)合作。
深圳細(xì)胞谷提供安全性高、質(zhì)量好、價(jià)格低廉的GMP級(jí)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體及細(xì)胞治療產(chǎn)品，確保細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性，推動(dòng)細(xì)胞與基因治療行業(yè)的整體發(fā)展。
圖1 案例報(bào)告論文信息
（DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112174）
案例報(bào)告介紹
本文摘取自案例報(bào)告，對(duì)新型抗CD19 CAR-T救治復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤合并巨細(xì)胞病毒感染的患者病程進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。
一名40歲男性患者于2021年5月上旬無(wú)明顯誘因，劍突下腹部可觸及腫塊，堅(jiān)韌無(wú)痛，無(wú)惡心、嘔吐、體重減輕等不適。經(jīng)過(guò)CT、腫瘤穿刺、免疫組化等多項(xiàng)檢查（圖2），患者被確診為淋巴瘤，淋巴造口系統(tǒng)腫瘤以濾泡性結(jié)構(gòu)為主，考慮濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤，2級(jí)，3期，F(xiàn)LIPI評(píng)分2分。而后患者經(jīng)過(guò)多輪化療，病情稍好轉(zhuǎn)。2023年9月5日時(shí)，患者復(fù)查PET-CT(圖2B-b)提示腫瘤處于抑制狀態(tài)，治療后部分緩解（PR），但仍然殘留部分病灶，主治醫(yī)師決定對(duì)患者進(jìn)行CAR-T治療。
圖2. CAR-T輸注前的PET-CT圖像及病理切片。(A) CAR-T輸注前腹部腫塊病理結(jié)果。a:蘇木精伊紅染色。b-e: Bcl-2陽(yáng)性，Bcl-6陽(yáng)性，CD21陽(yáng)性，CD20陽(yáng)性。(B)腹部初始診斷及有效治療的PET-CT影像時(shí)間。a:2021-5-26。b: 2021-12-14。(C)腹部復(fù)發(fā)PET-CT時(shí)間及免疫維持治療。a:2023-2-16。b: 2023-9-5。
憑借過(guò)硬的產(chǎn)品質(zhì)量，扎實(shí)高效的服務(wù)作風(fēng)，頂尖的技術(shù)團(tuán)隊(duì)和優(yōu)質(zhì)的企業(yè)信譽(yù)，深圳細(xì)胞谷順利中標(biāo)華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院“GMP級(jí)CAR-T細(xì)胞制備”項(xiàng)目。因此，本案例由深圳細(xì)胞谷提供基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備GMP級(jí)別新型靶向CD19 CAR-T細(xì)胞，該GMP級(jí)別CAR-T細(xì)胞陽(yáng)性率52.9%，純度達(dá)100%，嚴(yán)格符合放行標(biāo)準(zhǔn)（圖3A、3C）。
圖3. CD19 CAR- T細(xì)胞的構(gòu)建及CD19 CAR- T細(xì)胞輸注方案。(A) CD19 CAR載體示意圖。(B) CAR-T輸注方案，F(xiàn)C用于淋巴細(xì)胞耗竭CAR-T細(xì)胞以3×106/kg的劑量輸注。(C) CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量。
該患者輸注前14天先進(jìn)行淋巴細(xì)胞采集，經(jīng)氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺預(yù)處理方清除淋巴細(xì)胞后5天輸注CD19 CAR-T細(xì)胞50mL（3×106/kg）（圖3B）。輸注CAR-T兩天后，患者出現(xiàn)CRS 2級(jí)，雙側(cè)頸下淋巴結(jié)腫大，IL-6急劇升高，高熱(39.8°C)，且隨后又被檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒感染。但經(jīng)對(duì)癥治療后，患者各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。經(jīng)臨床醫(yī)生評(píng)估，患者可出院在家療養(yǎng)，定期復(fù)查。
此外，我們檢測(cè)CD4+/CD8+T細(xì)胞的比例發(fā)現(xiàn)其在第60天下降后增加，而CAR拷貝數(shù)先增加后減少。我們推測(cè)，腫瘤可能在第60天左右復(fù)發(fā)，休眠的CAR-T細(xì)胞被激活，導(dǎo)致CAR拷貝數(shù)升高，細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞增殖并殺死腫瘤，第四個(gè)月PET-CT（圖5）提示患者已完全緩解（CR）。
該結(jié)果證明了深圳細(xì)胞谷基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備的靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療的安全性，有效性，治療反應(yīng)均符合預(yù)期。隨后患者長(zhǎng)期隨訪，輸注7個(gè)月后在外周血中仍能檢測(cè)到CAR基因。此時(shí)靶向CAR-T細(xì)胞以記憶表型居多，一旦腫瘤有復(fù)發(fā)趨勢(shì)，CAR-T細(xì)胞仍能夠被激活，隨時(shí)監(jiān)控并持久清除腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤進(jìn)展。
圖4. CD19 CAR-T細(xì)胞輸注的臨床反應(yīng)及關(guān)鍵指標(biāo)水平。(A) CAR-T輸注后患者體溫變化。第5天體溫升高至39.8℃，第8天體溫開(kāi)始下降；(B) CAR-T細(xì)胞輸注后IL-6水平。IL-6在第5天達(dá)到高峰，第10天恢復(fù)正常；(C)患者CRP的變化。CRP在輸注后一周內(nèi)達(dá)到最高值(130.32 mg/L)；(D) WBC、Neut、Lymph、Mono的變化；(E) CD3+ T細(xì)胞內(nèi)CD4+/CD8+比值的變化；(E)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)的CAR- t細(xì)胞擴(kuò)增水平和qPCR檢測(cè)的CAR- DNA拷貝數(shù)。CAR-T和CAR- DNA拷貝數(shù)在輸注后呈波動(dòng)下降，并在第15天達(dá)到峰值(CD3+ T細(xì)胞內(nèi)CAR-T:19.1%， CAR- DNA拷貝數(shù):532350拷貝/μg)。
圖5. 輸注后4個(gè)月PET-CT檢測(cè)
