CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在治療晚期血液惡性腫瘤方面取得了巨大的成功。然而，其在實體腫瘤方面的療效還不盡人意，部分原因是腫瘤特異性抗原少，腫瘤相關(guān)性抗原異質(zhì)性表達(dá)、T細(xì)胞持久性不足、T細(xì)胞代謝失調(diào)以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）^[1]。代謝重編程或腫瘤內(nèi)代謝需求的干擾導(dǎo)致T細(xì)胞抗腫瘤活性降低^[2]，改善T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性可以大大增強(qiáng)它們的持久性和抗腫瘤活性。
 

癌細(xì)胞代謝活躍，從環(huán)境中大量消耗葡萄糖、氨基酸和脂肪酸來滿足其營養(yǎng)需求。腫瘤的快速生長造成了營養(yǎng)缺乏和缺氧的TME。有氧糖酵解，即使在氧氣存在的情況下也能將葡萄糖分解代謝轉(zhuǎn)化為乳酸，主要被癌細(xì)胞所采用。這種適應(yīng)性在支持能量需求的同時保留了代謝中間體，可以作為脂質(zhì)、氨基酸和核苷酸合成的碳源支持大規(guī)模增長和增殖。有趣的是，抑制性腫瘤浸潤免疫細(xì)胞，包括M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、髓系抑制性細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），能夠很好地適應(yīng)酸性、營養(yǎng)剝奪和缺氧的TME^[3]。例如，乳酸促進(jìn)TAM分化為M2樣表型，其特征是精氨酸酶1 (Arg1)的表達(dá)升高，以及TME中MDSCs的積累，而不是巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞^[4]。乳酸和脂肪酸也可以作為燃料來支持Tregs抑制功能^[5]。目前正在研究通過抑制腫瘤和腫瘤浸潤細(xì)胞對高需要量營養(yǎng)物質(zhì)或特定代謝途徑的攝取來靶向這些代謝適應(yīng)的治療潛力。
 

T細(xì)胞亞群（包括naïve (TN)、效應(yīng)細(xì)胞(effector)、記憶細(xì)胞(memory)、干細(xì)胞記憶細(xì)胞(TSCM)和耗竭T細(xì)胞）依賴于不同的代謝特征來生存和發(fā)揮抗腫瘤免疫功能。TME內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物可以驅(qū)動免疫抑制和協(xié)調(diào)T細(xì)胞衰竭。例如，糖酵解可以通過調(diào)節(jié)特定代謝物來支持效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如干擾素-γ^[6]。TME中的乳酸也可以通過各種機(jī)制來抑制T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能^[7.8]。一些氨基酸（包括精氨酸、色氨酸和谷氨酰胺）與腫瘤的發(fā)生和T細(xì)胞的命運(yùn)密切相關(guān)。然而，TME中這些氨基酸的缺乏會導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）功能障礙。除了營養(yǎng)限制外，TME中產(chǎn)生的一些代謝物和可溶性因子，包括免疫抑制介質(zhì)、活性氧(ROS)和前列腺素E2 (PGE2)，可直接誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙^[9]。重組缺氧反應(yīng)可能會調(diào)整T細(xì)胞分化，維持CAR-T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤反應(yīng)。了解TME內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)為設(shè)計CAR-T細(xì)胞的代謝程序，以最大限度地提高其在腫瘤內(nèi)的持久性和功能能力提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。

圖片來源：Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82）

CAR-T細(xì)胞代謝重編程改善腫瘤控制

CAR-T細(xì)胞中促進(jìn)記憶特征、抵抗免疫抑制信號和衰竭程序的策略正在深入研究中。代謝重編程是記憶T細(xì)胞分化和存活的關(guān)鍵步驟，在慢性病毒感染和腫瘤侵襲期間，代謝不足可以驅(qū)動T細(xì)胞的衰竭程序^[10]。因此，在CAR-T細(xì)胞中，調(diào)節(jié)代謝適應(yīng)度以促進(jìn)記憶T細(xì)胞分化被認(rèn)為是一種有希望的方法，可以提高持久性，克服敵對的TME，并維持CAR-T細(xì)胞對慢性抗原刺激的功能^[9]。研究發(fā)現(xiàn)，可以通過以下幾種方式來維持CAR-T細(xì)胞持久性和效應(yīng)功能：

（1）CAR信號基序的選擇--增強(qiáng)T細(xì)胞的持久性：CAR中的共刺激結(jié)構(gòu)域提供的共刺激信號不僅能增強(qiáng)效應(yīng)功能，還能影響CAR-T細(xì)胞的代謝程序。在實體瘤和惡性血液病的臨床前模型中，與CD28ζ和4-1BBζ CAR-T細(xì)胞相比，Myd88-CD40ζ (MC) CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的增殖能力，抵抗衰竭程序，以及優(yōu)越的腫瘤控制能力[11]。MC CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出低分化狀態(tài)，并富集FOXM1和MYB靶基因^[11]。FOXM1已被證明是多發(fā)性骨髓瘤和肝細(xì)胞癌中糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)的積極調(diào)節(jié)因子。除此之外，來自O(shè)X40的共刺激信號也促進(jìn)T細(xì)胞記憶表型。表達(dá)帶有OX40共刺激信號域的第二代CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的增殖能力^[12]。如何修改CAR-T細(xì)胞中的共刺激結(jié)構(gòu)域以優(yōu)化代謝重編程，從而使體內(nèi)持久性和抗腫瘤活性最大化，仍有待明確。

（2）優(yōu)化CAR-T細(xì)胞生成過程中的代謝策略：優(yōu)化體外擴(kuò)增方案可以誘導(dǎo)代謝重編程，支持TSCM和TCM的形成。例如，IL-2促進(jìn)糖酵解以支持快速增殖，通常用于CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)。然而，抑制CAR-T細(xì)胞中的糖酵解已被證明可以維持低分化狀態(tài)，延長體內(nèi)持久性，并提高抗腫瘤活性^[13]。因此，在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增過程中，調(diào)節(jié)IL-2的濃度和時間或用其他細(xì)胞因子替代IL-2可能是提高TSCM樣細(xì)胞和TCM樣細(xì)胞比例的有效途徑。其他細(xì)胞因子（包括IL-7、IL-15和IL-21）已被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)氧化磷酸化并促進(jìn)記憶表型的形成。在臨床前研究和I期臨床試驗中，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤和骨肉瘤患者，IL-7和IL-15被發(fā)現(xiàn)可以最大限度地減少CAR-T細(xì)胞耗損，并提供出色的抗腫瘤活性^[13]。除了細(xì)胞因子信號外，在擴(kuò)增過程中優(yōu)化其他營養(yǎng)物質(zhì)的水平也會影響CAR-T細(xì)胞輸注產(chǎn)物。

圖片來源：Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82)

綜上所述，改善CAR-T細(xì)胞的持久性和克服對TME代謝應(yīng)激的抵抗是CAR-T細(xì)胞治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。T細(xì)胞浸潤TME并與腫瘤靶標(biāo)結(jié)合后的命運(yùn)與腫瘤內(nèi)發(fā)生的代謝重編程密切相關(guān)。了解TME中T細(xì)胞代謝失調(diào)可以確定重振T細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵靶點。在臨床前研究中，利用代謝途徑促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成，或逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)受限TME對效應(yīng)功能抑制的策略可以有效的改善CAR-T細(xì)胞控制腫瘤的效果。


 

參考文獻(xiàn)：

[1]. J. Wagner, E. Wickman, C. DeRenzo, S. Gottschalk, CAR T cell therapy for solid tumors: Bright future or dark reality? Mol. Ther. 28, 2320–2339 (2020).

[2]. F. Franco, A. Jaccard, P. Romero, Y. R. Yu, P. C. Ho, Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion. Nat. Metab. 2, 1001–1012 (2020).

[3]. F. Li, M. C. Simon, Cancer cells don't live alone: Metabolic communication within tumor microenvironments. Dev. Cell 54, 183–195 (2020).

[4]. J. L. Zhao, Y. C. Ye, C. C. Gao, L. Wang, K. X. Ren, R.Jiang, S.J. Hu, S. Q. Liang,J. Bai,J. L. Liang,P. F. Ma, Y. Y. Hu, B. C. Li, Y. Z. Nie, Y. Chen, X. F. Li, W. Zhang, H. Han, H. Y. Qin, Notchmediated lactate metabolism regulates MDSC development through the Hes1/MCT2/cJun axis. Cell Rep. 38, 110451 (2022).

[5]. H. Wang, F. Franco, Y. C. Tsui, X. Xie, M. P. Trefny, R. Zappasodi, S. R. Mohmood,

J. Fernández-García, C. H. Tsai, I. Schulze, F. Picard, E. Meylan, R. Silverstein, I. Goldberg,S. M. Fendt, J. D. Wolchok, T. Merghoub, C. Jandus, A. Zippelius, P. C. Ho, CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat.Immunol. 21, 298–308 (2020).

[6]. M. Peng, N. Yin, S. Chhangawala, K. Xu, C. S. Leslie, M. O. Li, Aerobic glycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism. Science 354,

481–484 (2016).

[7]. W. J. Quinn III, J. Jiao, T. T. Slaa, J. Stadanlick, Z. Wang, L. Wang, T. Akimova, A. Angelin,P. M. Schäfer, M. D. Cully, C. Perry, P. K. Kopinski, L. Guo, I. A. Blair, L. R. Ghanem,M. S. Leibowitz, W. W. Hancock, E. K. Moon, M. H. Levine, E. B. Eruslanov, D. C. Wallace,J. A. Baur, U. H. Beier, Lactate limits T cell proliferation via the NAD(H) redox state. Cell Rep.33, 108500 (2020).

[8]. H. Rostamian, M. Khakpoor-Koosheh, L. Jafarzadeh, E. Masoumi, K. Fallah-Mehrjardi,M. J. Tavassolifar, J. M. Pawelek, H. R. Mirzaei, J. Hadjati, Restricting tumor lactic acid metabolism using dichloroacetate improves T cell functions. BMC Cancer 22, 39 (2022).

[9]. Peng JJ, Wang L, Li Z, Ku CL, Ho PC. Metabolic challenges and interventions in CAR T cell therapy. Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eabq3016. doi:10. 1126/sciimmunol.abq3016. Epub 2023 Apr 14. PMID: 37058548.

[10]. B. Bengsch, A. L. Johnson, M. Kurachi, P. M. Odorizzi, K. E. Pauken, J. Attanasio, E. Stelekati,L. M. McLane, M. A. Paley, G. M. Delgoffe, E. J. Wherry, Bioenergetic insufficiencies due to metabolic alterationsregulated by the inhibitory receptor PD-1 are an early driver of CD8+T cell exhaustion. Immunity 45, 358–373 (2016).

[11]. B. Prinzing, P. Schreiner, M. Bell, Y. Fan, G. Krenciute, S. Gottschalk, MyD88/CD40 signaling retains CAR T cells in a less differentiated state. JCI Insight 5, e136093 (2020).

[12]. J. Tan, Y. Jia, M. Zhou, C. Fu, I. J. Tuhin, J. Ye, M. A. Monty, N. Xu, L. Kang, M. Li, J. Shao,X. Fang, H. Zhu, L. Yan, C. Qu, S. Xue, Z. Jin, S. Chen, H. Huang, Y. Xu, J. Chen, M. Miao,X. Tang, C. Li, Z. Yan, D. Wu, L. Yu, Chimeric antigen receptors containing the OX40 signalling domain enhance the persistence of T cells even under repeated stimulation with multiple myeloma target cells. J. Hematol. Oncol. 15, 39 (2022).

[13]. J. D. Chan, J. Lai, C. Y. Slaney, A. Kallies, P. A. Beavis, P. K. Darcy, Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy. Nat. Rev. Immunol. 21, 769–784 (2021).

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