免疫細胞治療在非腫瘤領(lǐng)域開拓
SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）是一種可能危及自身生命的免疫性疾病，2021年到2022年，有研究團隊先后注入anti-CD19（B 細胞的特異性抗原）的 CAR-T 進入到 6 名患者體內(nèi)，所有患者體內(nèi)CAR-T 細胞均出現(xiàn)擴增，B細胞快速被消 滅，SLE癥狀得到緩解，終末器官損傷標(biāo)志物明顯下降。所有患者均停止了免疫抑制藥物治療，處于無藥物緩解狀態(tài)。短期隨訪顯示，在 CAR-T 細胞輸注幾個月后，幼稚 B 細胞重新出現(xiàn)，并且沒有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的征兆。CAR-T 細胞的給藥耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度 CRS 病例，這與較低的靶細胞負荷可能減輕 CRS 嚴重程度的觀點一致。[2]
Anti-CD19 CAR-T 細胞同樣被用于抗合成酶綜合征導(dǎo)致的炎癥性肌病患者。為病人進行 CAR-T 細胞輸注后，患者肌痛加劇，血清肌酐激酶升高，輸注180天后，其身體機能顯著改善，股四頭肌和腿筋肌炎逐漸消退，肌酸酐激酶以及其他臨床指標(biāo)也逐漸正常。[3]
其實，只要是由于 B 細胞或者漿細胞的自身免疫與炎癥疾病都可能是CAR-T治療的潛在適應(yīng)癥，包括中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌炎、多發(fā)性硬化癥、尋常型天皰瘡、免疫性血小板減少癥、重癥肌無力和視神 經(jīng)脊髓炎等等。并且，只要是針對 B 細胞或者漿細胞殺傷的靶點（BCMA,GPRC5D, CD20 and CD22）都有可能成為潛在的 CAR-T 治療靶點。[3-4]
消除炎癥細胞的另一種方法是將調(diào)節(jié)性T (Treg) 細胞重定向到靶組織。這 些細胞沒有細胞毒性，但提供旁分泌信號來抑制炎癥和自身免疫反應(yīng)。將 CAR 轉(zhuǎn)染到 Treg 細胞中可以提高特異性并降低全系統(tǒng)免疫抑制的風(fēng)險。
目前，各種自身免疫疾病的 CAR-T 臨床試驗及臨床前研究都證明該類疾病 可能是 CAR-T 療法最有前景的領(lǐng)域之一。
二、臟器纖維化
心臟纖維化是急性損傷、慢性疾病或衰老導(dǎo)致的，它會導(dǎo)致近期的發(fā)病率和長期的死亡率增加。目前，針對心臟纖維化的治療方法有限。最近的臨床前研究表明， CAR-T 細胞可以針對纖維化并在高血壓損傷后恢復(fù)心臟功能。研究人員 在心肌病患者的心臟中鑒定了纖維母細胞特異性抗原，發(fā)現(xiàn)纖維母細胞活化蛋白（FAP）是表達最高的靶點。注入 anti-FAP CAR-T 細胞可以在心臟損傷后解決纖維化問題，并改善心臟功能。使用 CAR-T 細胞靶向病理性纖維化的意義不僅僅限于心臟病。細胞外基質(zhì)的沉積和纖維化在多種疾病中都是病理性的。肝臟疾病、慢性腎臟疾病、肺部疾病、骨骼肌疾病等許多其他情況都可以嘗試使用抗纖維化 CAR-T 細胞進行治療。
三、衰老
多種應(yīng)激源可導(dǎo)致細胞經(jīng)歷不可逆的增殖停滯，稱為細胞衰老。研究表明，去除這些細胞對各種慢性疾病模型有益。靶向衰老細胞的細胞內(nèi)通路的小分子藥物似乎很有前途，但其藥效、特異性和副作用限制了它的發(fā)展。CAR-T因其固有的特異性和效力被研究者認為是極具競爭力的新型療法。衰老細胞在生命早期 就被免疫系統(tǒng)生理清除，利用 CAR 增強免疫細胞并延長這一過程可能使機體獲得更大收益。
最新研究表明，CAR-T 細胞可以清除癌癥和肝病小鼠的衰老細胞。PLAUR 編碼尿激酶型纖溶酶原激活劑受體 (uPAR)，被認為是一種潛在的血清抗原，并且在重要組織中表達水平相對較低。Anti-uPAR CAR-T 能成功消除癌基因誘導(dǎo) 的肝臟衰老細胞、腫瘤治療誘導(dǎo)的肺部衰老細胞、藥物誘導(dǎo)的肝纖維化和飲食誘 導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎衰老細胞。由于衰老細胞具有異質(zhì)性，因此鑒定衰老抗 原既困難又重要。其他可用于生成衰老 CAR-T 細胞的靶標(biāo)包括 NKG2D 配體、 MICA、MICB 和 ULBP1-5，它們在多種衰老細胞中表達，另一個潛在靶點是糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB)，針對這一靶點的免疫治療可以清除衰老細胞，改善代謝參數(shù)，減少動脈粥樣硬化斑塊并延長雄性早衰小鼠的壽命。因此，GPNMB 可能是 CAR-T 療法的合適衰老靶點。[5]
四、感染
靶向非機體的抗原將大大降低 offtumor 的毒性風(fēng)險。正如前所述，CAR-T 的初衷是為了治療 HIV 感染病人。病毒感染宿主細胞后，將在細胞表面顯示特異性的抗原，針對這些抗原設(shè)計的 CAR-T 將具有清除感染的潛力。隨著 CAR-T 結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，基于二代結(jié)構(gòu)的 CAR-T 也被應(yīng)用于 HIV 的治療，相關(guān)的臨床實驗正在積極的開展。還有利用真菌模式識別受體開發(fā)的 CAR-T，可以識別真菌細胞壁中的碳水化合物抗原。這種方法在體外和小鼠模型中具有顯著的抗真菌特性。同樣，近期研究測試了 CAR-T 細胞對抗侵襲性肺曲霉病的功效，表明該 CAR-T 細胞在體外和侵襲性肺曲霉病小鼠模型中均顯示出抗真菌特性。
雖然 CAR-T 在慢性感染方面有著廣闊的發(fā)展空間，但是對于急性感染，需要緊急反應(yīng)，當(dāng)前 CAR-T 離體生產(chǎn)過程還需進一步優(yōu)化。
五、移植物抗宿主?。℅vHD）
CAR-T細胞療法可以通過識別和消滅引發(fā) GvHD 的免疫細胞來減輕炎癥反應(yīng)。有研究嘗試設(shè)計anti-OX40 CAR-T（OX40，急性 GvHD 中致病性 T 細胞中上調(diào)的一種蛋白質(zhì)），以針對 GvHD 相關(guān)的免疫細胞進行清除。
以上總結(jié)了 CAR-T 在非癌癥疾病領(lǐng)域的臨床與臨床前研究，結(jié)果表明免疫細胞治療方式確實能夠通過清除特定的病變細胞，減輕甚至治愈多種疾病。并且相較于小分子藥物與單克隆抗體有更徹底、更持久的治療效果。累累碩果讓更多的研究者相信 CAR-T 細胞療法將會開拓出超越腫瘤治療的全新戰(zhàn)場。
參考文獻
[1] Baker DJ, Arany Z, Baur JA, Epstein JA, June CH. CAR T therapy beyond cancer: the evolution
of a living drug. Nature. Jul 2023;619(7971):707 -715. doi:10.1038/s41586-023-06243-w
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[4] Granit V, Benatar M, Kurtoglu M, et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Sep;22(9):e10] [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Sep;22(9):e10]. Lancet Neurol. 2023;22(7):578-590. doi:10.1016/S1474-4422(23)00194- 1
[5] Suda, M., Shimizu, I., Katsuumi, G. et al. Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nat Aging 1, 1117– 1126 (2021).
https://doi.org/10.1038/s43587-021-00151-2
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